Роль SMN белка в норме и при СМА

Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций:1

• Поддерживает гомеостаз в клеточной среде.2

• Участвует в обработке РНК, включая сборку рибонуклеопротеинов, сплайсинг, транскрипцию и перенос аксональной мРНК.3

• Содействует выживанию клеток путем предотвращения апоптоза.4

Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях. Белок оказывает непосредственное влияние на мышцы, сердце и кровеносные сосуды. В доклинических моделях потеря белка SMN влечет за собой такие эффекты, как уменьшение формирования мышечных трубок и снижение функции печени, нарушения сердечной деятельности, дефицит развития яичка, нарушения в костной ткани, и снижение выживаемости различных популяций двигательных нейронов.5–11

Деятельность всех клеток зависит от белка SMN, но особенно критично его уменьшение для двигательных нейронов. Без необходимого уровня белка SMN мотонейроны в спинном мозге разрушаются, что приводит к:

• прогрессирующей денервации;

• атрофии;

• слабости скелетных мышц.12

Снижение количества белка SMN приводит к потере двигательной функции и ведет к осложнениям, связанным с заболеванием, сколиозу, пневмонии, проблемам со сном и питанием, постоянной потребности в респираторной, ортопедической поддержке и обеспечении мобильности, снижению качества жизни.13

Ген SMN1 является основным источником функционального белка SMN. При СМА мутации в гене SMN1 приводят к недостаточному синтезу белка SMN, а ген SMN2 производит только низкие уровни функционального белка SMN, недостаточные для полной компенсации мутаций/делеций в гене SMN1.15

Ген SMN2 – число его копий и различные внутригенные варианты – считается основным модифицирующим фактором СМА. Имеются данные о корреляции тяжести течения заболевания и числа копий гена SMN2.16 Чем больше копий гена SMN2, тем, как правило, менее выражены клинические симптомы СМА.

Наиболее тяжелые фенотипы SMA (SMA типа I и II) встречаются у людей с числом копий SMN2 менее 3. Однако в нескольких случаях большее количество копий SMN2 не влияло на тяжесть заболевания, что предполагает существование и других модификаторов заболевания.17

Помимо числа копий, вариации в гене SMN2 также могут изменять фенотип заболевания. Например, варианты, которые увеличивают включение экзона 7 и впоследствии количество полноразмерного транскрипта SMN, ассоциированы с более мягким течением заболевания.18

Таким образом, восстановление уровня белка SMN является эффективной терапевтической стратегией для улучшения течения болезни СМА

СМА – спинальная мышечная атрофия
SMN – (белок) выживаемости мотонейронов
ЦНС – центральная нервная система
РНК – рибонуклеиновая кислота
мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота

Ссылки:

1. Vitte J., Fassier C., Tiziano F.D. et al. Refined characterization of the expression and stability of the SMN gene products // Am. J. Pathol. 2007. V. 171. № 4. P. 1269–1280.

2. Chayton H, et al. Cell Mol Life Sci. 2018

3. Singh RN, et al. Biochim Biophys Acta. 2017; 1860:299–315; Burghes AH, et al. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:597–609

4. Vyas S, et al. Hum Mol Genet. 2002; 11:2751–2764

5. Wang J., Dreyfuss G. A cell system with targeted disruption of the SMN gene: functional conservation of the SMN protein and dependence
   of Gemin2 on SMN // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 13. P. 9599–9605.

6. Bricceno KV, et al. Hum Mol Genet. 2014; 23:4745–4757

7. Hua Y, et al. Nature. 2011; 478:123–126

8. Heier CR, et al. Hum Mol Genet. 2010; 19:3906–3918

9. Ottesen EW, et al. Sci Rep. 2016; 6:20193

10. Hamilton G, et al. Trends in Mol Med. 2013; 19:40–50

11. Rodriguez-Muela N, et al. Cell Rep. 2017; 18:1484–1498

12. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71

13. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71; Crawford T, et al. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110

14. Prior TW, Genet Med. 2010; 12:145–152

15. Lorson CL, et al. PNAS. 1999; 96:6307–6311; Prior TW. Genet Med. 2010; 12: 145–152; Adapted from Swoboda K, et al. J Clin Invest. 2011; 121:2978–2981.

16. Cure SMA. Cure SMA Medical Provider Information Kit. http://www.curesma.org/documents/support--care-documents/2016-sma-awarenessmpak. pdf. Дата обращения: январь 2017 г.

17. Darras BT, De Vivo DC. Precious SMA natural history data: A benchmark to measure future treatment successes. Neurology. 2018;91(8):337– 339; Harada Y, Sutomo R, Sadewa AH, Akutsu T, Takeshima Y, Wada H, et al. Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol. 2002;249(9):1211–1219.

18. Ruhno C, McGovern VL, Avenarius MR, Snyder PJ, Prior TW, Nery FC, et al. Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype. Hum Genet. 2019;138(3):241–256; Bernal S, Alias L, Barcelo MJ, Also-Rallo E, Martinez-Hernandez R, Gamez J, et al. The c.859G>C variant in the SMN2 gene is associated with types II and III SMA and originates from a common ancestor. J Med Genet. 2010;47(9):640–642; Wu X, Wang S-H, Sun J, Krainer AR, Hua Y, Prior TW. A-44G transition in SMN2 intron 6 protects patients with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2017;26(14):2768–2780.

Источник:

M-BY-00000285